Gli Agenti speciali del Department of External Services (DXS) Angus"Mac" MacGyver e Jack Dalton hanno il compito di recuperare un’arma biologica scomparsa, in grado di uccidere centinaia di migliaia di persone con una sola goccia.

MacGyver e il resto della squadra si attiva per salvare Sarah, ex fidanzata di Jack, e sua partner ai tempi della CIA, scomparsa in Venezuela dove aveva ottenuto le prove per incastrare un rivenditore internazionale di armi.

MacGyver e il team vanno in Malesia alla ricerca di un uomo che finanzia i gruppi terroristici e che possiede informazioni vitali per evitare un attacco. Quando la missione è in pericolo MacGyver deve tenere in vita Ralph per conoscere i piani dei terroristi.

Utilizzando solo un bracciolo, l’asta di una tenda e uno stuzzicadenti, MacGyver deve riparare un treno che è stato sabotato, il tutto per proteggere un informatore che ha le prove che il suo capo sta vendendo armi ai nemici degli Stati Uniti.

MacGyver deve disinnescare una bomba lasciata vicino alle Nazioni Unite da un criminale conosciuto come "The Ghost", che scopriamo, essere una vecchia nemesi di MacGyver, avendo ucciso il suo mentore cinque anni fa.

MacGyver va sotto copertura come detenuto in un carcere di massima sicurezza per far evadere El Noche, un noto boss della droga, in modo da scoprire la località segreta dove si nasconde il suo cartello.

Armato di uno scalpello e una scatola di fiammiferi, MacGyver e la sua squadra devono difendere i lavoratori dell’ambasciata americana in Lettonia, quando un gruppo di estremisti tenta di recuperare il suo capo. Bozer deve affrontare una decisione importante ora che conosce l'identità di Mac.

Riley è sospettata di aver hakerato la NSA. MacGyver e Jack provano a rintracciarla, più tardi Riley, Mac e Jack devono andare a Shanghai per evitare che l’uso di un’arma cibernetica possa dare il via a un conflitto mondiale.

Mentre stanno per tornare a casa, dopo aver recuperato un criminale di guerra, Mac e Jack sono vittime di un incidente, quando l’elicottero sul quale stanno viaggiando si schianta in una zona remota del Kazakistan. MacGyver deve salvare il pilota e catturare il criminale di guerra prima che la situazione si faccia incandescente.

Quando la figlioccia di Matty e il suo ragazzo sono uccisi in un parco di San Francisco, Mac e il suo team sospettano che il Killer dello Zodiaco, attivo in California alla fine degli anni settanta, sia tornato.

La prima missione oltreoceano di Bozer rischia di fallire quando Mac e la squadra sono accusati di un attentato terroristico e la Fondazione Phoenix è costretta a rinnegarli. La squadra deve evitare di essere catturata e ripulire il proprio nome e, senza alcun sostegno, tornare a casa.

Mac e Jack devono aiutare una cara amica di Mac del M.I.T., dopo che lei ha finto la propria morte per ingannare qualcuno che ha cercato di ucciderla e impedirle di continuare la sua ricerca scientifica.

Murdoc mette in atto il suo piano per uccidere MacGyver e il resto della squadra, facendo infiltrare un killer nella Fondazione Phoenix, come tecnico di laboratorio, la squadra deve salvarsi e impedire all’organizzazione di rubare un’arma biologica.